脂质代谢紊乱、氧化应激、内皮功能失调、血管平滑肌细胞增殖与迁移、血栓形成等多因素、多环节参与动脉粥样硬化的发生与发展。近年来研究发现，凝血酶不仅参与“凝血瀑布“的血栓形成过程，而且其启动血小板的作用已日益受到关注。血小板氧化应激表现为血小板脂质过氧化产物丙二醛（MDA）及血小板聚集功育瞻强等，促进氧化低密翻旨蛋白生成，并刺激巨噬细胞转变为泡沫细胞。泡沫细胞是动脉粥样硬化斑块内出现的特征性病理细胞。因此在防治动脉粥样硬化中抑制凝血酶至关重要。
田晋帆等选用7-8周龄载脂蛋白E基因敲除（ApoE-／-）小鼠24只，以高脂饲料喂养建立动脉粥样硬化斑块模型，然后将这些小鼠随机分为药物组及模型组，每组12只；药物组于10周龄起隔日给予重组水蛭素。．25mg/kg腹腔注射，连续注射5周；模型组给予等量生理盐水注射；正常对照组不进扫壬何处理，均给予高脂饮食饲喂，20周龄时处死。检测血清TC、TG、LDL-C、HDL-C、高敏C-反应蛋白（hs-CRP）、E-选择素（E-Selectin）、白细胞介素-6(IL-6）、基质金属蛋白酶2(MMP-2）水平；HE染色及形态计量学测定主动脉根部斑块面积/管腔面积及细胞外脂质面积/斑块面积；western blot测定主动脉钙库操纵性钙通道信号分子，包括基质交感分子1(STIM1）、Orail蛋白、瞬时受体电位通道1（TRPC1）变化。
结果：20周龄时模型组小鼠主动脉血管壁脂质斑块形成。与正常对照组比较，模型组小鼠TC、TG、LDL-C明显升高（p＜0.01)，血清炎症因子hs-CRP、IL-6、E-Selectin、MMP-2水平亦明显升高（p<0.01,p<0.05)；小鼠主动脉STIM1、Orai1蛋白及TRpc1蛋白表达增多(p＜0.01)；与模型组比较，药物组小鼠斑块面积/管腔面积及细胞外脂质面积/斑块面积明显下降（p＜0.05,p<0.01)；血清下C、LDLC、hs-CRP、E-seletion、IL-6、MMP-2水平亦降低（P<0.05,P<0.01)；主动脉根部STIMI、TRPCI、orail蛋白表达下调（P<0.05,P<0.01）。
结论：水蛭素能改善ApoE-/-小鼠的血脂、内皮功能，下调STIMI、Oorail蛋白、TRPCI的表达，并通过影响上述环节进而延缓动脉粥样硬化的发生与发展。
讨论：凝血酶具有生长激素样作用，促进血管平滑肌细胞增殖反应，且这种作用主要是通过CA2十和PKC信号通路实现的，因而贯穿于动脉粥样硬化发生发展的全过程。水蛭素不仅可以与游离的凝血酶结合，而且可以同结合于血栓的凝血酶结合。本研究结果表明，经重组水蛭素治疗后主动脉STIMl、Orail蛋白、TRpcl表达显著下降，这与体外所证实的其对血管平滑肌细胞增殖的抑制作用相-致。另外本研究表明，水蛭素可以通过下调钙离子信号蛋白STIMl、0rail蛋白、下RpCI的表达，从而抑制血管平滑肌增殖、迁移。
本研究结果显示，重组水蛭素治疗组ApoE-／-小鼠斑块面积与管腔面积的比例、斑块中细胞外脂质成分的比例均较模型组显著下降。进-步的血清学检测表明，重组水蛭素虽然没有完全改变ApoE-／-小鼠的基础血脂水平，但明显降低ApoE-／-小鼠血清中TC、LDL。此外，重组水蛭素对动脉粥样硬化发生发展过程中的炎症因子如hs-CRP、IL-6、MMP及E-Selectin均具有显著的改善作用。研究证实重组水蛭素在动脉粥样硬化斑块形成过程中发挥调脂、抗炎、改善内皮功能等重要功效。由此可见，水蛭素通过对动脉粥样硬化形成过程中多因素、多环节的调节作用，延缓其病理进程。
